http://www.amge.ch/index.php?option=com_content&task=view&id=2445&Itemid=96Lundi 14 juillet 2008
Faire repousser des fibres nerveuses, remplacer des neurones détruits grâce aux cellules souches ou stimuler les capacités de récupération du système nerveux: autant d'approches au seuil de l'expérimentation chez l'homme.
«Il serait irréaliste de vouloir restaurer toutes les capacités de victimes d'une lésion grave de la moelle épinière. Mais nous espérons, par un traitement appliqué dans les jours suivant l'accident, permettre aux patients de récupérer une certaine mobilité, de marcher avec des aides adaptées, de conserver la continence urinaire. Ce serait déjà un immense gain de qualité de vie.» Le chercheur qui tient ces propos, Martin Schwab, est professeur de neurosciences à l'Université et à l'Ecole polytechnique fédérale de Zurich; il ne parle pas en ces termes d'un projet futuriste, mais d'un traitement dont les premiers essais chez l'homme sont en cours. Un exemple des espoirs de réparation du système nerveux nés de la recherche bourgeonnante en neurobiologie.
L'histoire débute en 2000. Les scientifiques se demandent pourquoi les axones - ces longs prolongements des neurones qui conduisent l'influx nerveux - sont incapables de repousser après avoir été sectionnés chez l'adulte, alors qu'ils bourgeonnent et croissent durant le développement du système nerveux. L'enjeu est de taille: cette incapacité des axones à repousser explique en partie pourquoi la récupération est limitée après les lésions de la moelle épinière.
Martin Schwab est un des neurologues à avoir découvert la clé du mystère: la repousse des axones est bloquée par une protéine, appelée Nogo-A, présente dans le cerveau et la moelle épinière de l'adulte. «La grenouille l'a inventée au cours de l'évolution, décrit-il. Ce système de blocage procure probablement un avantage de stabilité pour des systèmes nerveux complexes comme ceux des grands vertébrés.» Mais au prix d'une incapacité à restaurer des fibres nerveuses détruites accidentellement.
Le potentiel thérapeutique de cette découverte apparaît immédiatement. Martin Schwab et ses collègues se mettent en quête d'un moyen de bloquer temporairement l'effet anti-repousse de Nogo-A. Ils parviennent à produire des anticorps anti-Nogo-A qui ne tardent pas à faire leurs preuves chez l'animal. «Des rats traités aussitôt après une lésion incomplète de la moelle épinière récupèrent les mouvements des membres de façon à la fois plus rapide, plus complète et plus stable dans le temps», dit le chercheur.
Les axones qui repoussent ne se connectent pas au même endroit que ceux qui ont été détruits. Mais «une lésion médullaire provoque dans tous les cas une réorganisation massive de tout le circuit nerveux en amont, explique Martin Schwab. Chez le rat en tout cas, les connexions s'adaptent à la nouvelle situation de façon à rétablir en partie la fonction perdue. C'est un des résultats majeurs de la recherche dans notre domaine ces dernières années.»
Actuellement, le scientifique travaille en collaboration avec l'industrie pharmaceutique et un réseau de cliniques spécialisées pour tester un traitement anti-Nogo-A lancé dans les jours qui suivent un traumatisme de la moelle épinière et poursuivi quelques semaines. En fonction des résultats de cet essai de phase I - destiné surtout à évaluer l'innocuité de la procédure - Martin Schwab espère pouvoir tester le même traitement pour limiter les séquelles des attaques cérébrales. Dans ce cas aussi, les essais chez l'animal sont encourageants.
Reste à savoir si l'inactivation de Nogo-A est sans risques d'instabilité pour le cerveau adulte. Les essais réalisés chez les primates ont montré que Nogo-A peut être bloqué pendant des semaines sans effets délétères. «Plusieurs groupes ont montré que des souris totalement déficientes en Nogo-A se développent parfaitement normalement en activant d'autres substances inhibitrices moins importantes.»
Autre grand espoir de réparation du cerveau malade: les cellules souches. Karl-Heinz Krause, professeur à l'Université de Genève, est un spécialiste de la différenciation des cellules neuronales: «Plusieurs groupes, dont le nôtre, sont capables de produire in vitro différents types de neurones à partir de cellules souches d'embryon. Ces neurones pourraient être greffés, par injection, pour remplacer les cellules détruites par des maladies neurodégénératives comme Parkinson ou Alzheimer».
Pour expérimenter cette approche, le chercheur s'est entouré de spécialistes de nombreuses disciplines - éthique, neurologie, immunologie, médecine clinique - et a lancé à Genève un projet multidisciplinaire de thérapie cellulaire de la maladie de Parkinson. «Nous nous rencontrons toutes les deux semaines depuis un an. Et plus nous travaillons ensemble, plus nous prenons conscience des défis majeurs qui nous attendent, dans chacune de nos disciplines, avant de pouvoir débuter les essais chez l'homme.» Les partenaires ont établi un plan de travail qui prévoit des essais cliniques d'ici quatre ou cinq ans au mieux.
Les chances de succès? «Pour la maladie de Parkinson, les résultats obtenus chez les rongeurs et les primates nous donnent de grands espoirs, répond Karl-Heinz Krause. Plusieurs essais de traitement de lésions à la moelle épinière grâce à des cellules souches embryonnaires ont obtenu le feu vert des autorités aux Etats-Unis.» Mais la thérapie de la maladie d'Alzheimer s'annonce plus incertaine et lointaine en raison de la complexité des connexions des neurones touchés. Personne ne sait si de jeunes neurones, parachutés dans des cerveaux adultes, rétabliront les connexions nécessaires au remplacement des cellules atteintes.
Les cellules souches ne seront pas utilisées pour ralentir le vieillissement naturel. Contrairement à une idée reçue, «le cerveau vieillit, certes, mais sans que cela ne provoque une diminution importante de la mémoire ou de l'intelligence, dit Karl-Heinz Krause. On observe même que les vieux cerveaux sont plus efficaces dans certaines tâches, typiquement les synthèses. Autrement dit, la légendaire sagesse des aînés est une réalité scientifique. Ce qui me rend plutôt optimiste sur la possibilité de mener une vie active jusqu'à un âge avancé...»
A côté des thérapies révolutionnaires, nombre de chercheurs s'intéressent aux capacités de récupération naturelles du cerveau, avec de possibles avancées dans l'efficacité des méthodes de rééducation. «Voilà une décennie, on voyait le cerveau comme un organe dont les connexions s'établissaient une fois pour toutes durant le développement et qui fonctionnait sur cet acquis jusqu'à la mort, rappelle Dominique Muller, professeur à l'Université de Genève, spécialiste des mécanismes moléculaires de la plasticité. Or depuis que nous avons les moyens d'observer des préparations de neurones vivants, nous savons que le cerveau est en constant remodelage. Les neurones cherchent en permanence à établir de nouveaux contacts - ou synapses - avec leurs voisins. De nouvelles épines - les points de réception des influx nerveux - poussent sur les dendrites, d'autres disparaissent.»
Cette plasticité joue sans aucun doute un rôle clé dans la récupération après une lésion cérébrale: elle permet au cerveau de se réorganiser peu à peu de façon à rétablir partiellement les fonctions perdues. Stéphanie Clarke, professeure de neuropsychologie et de neuroréhabilitation à l'Université de Lausanne, s'intéresse à la façon dont le cerveau redistribue ainsi les cartes. Elle étudie les remaniements du cortex auditif, la zone du cerveau qui analyse les sons, après des atteintes durant des attaques cérébrales. «L'homme possède un cortex auditif dans chaque hémisphère, explique-t-elle. Nous savons qu'il existe dans chaque cortex auditif deux systèmes distincts chargés d'analyser séparément la localisation des sons et leur contenu. Ce traitement parallèle de l'information permet des performances extraordinaires. Le système d'analyse est capable de distinguer les sons produits par des animaux ou des objets en 70 millisecondes. Le système de localisation, lui, se révèle hautement adaptable: quarante minutes d'exercice suffisent à améliorer les performances de volontaires dans des épreuves de localisation.»
Mais le plus curieux survient après une lésion de l'un des cortex auditifs: les deux voies de traitement du signal perdent leur spécificité, aussi bien du côté touché que du côté sain. «Chez l'homme, nous avons observé qu'une lésion cérébrale s'accompagne d'importantes modifications au niveau des synapses, même dans les régions cérébrales intactes, poursuit la neurologue. Tout se passe comme si la plasticité synaptique était soudain renforcée dans tout le système auditif, de façon à permettre une réorganisation importante des circuits neuronaux.» Si ce phénomène se confirme, il serait très utile de connaître ses caractéristiques afin d'adapter en conséquence les programmes de réhabilitation.
Jean-Luc Vonnez
